如何对待有毒中药？深入研究，权衡利弊，从雄黄漫谈到复方黄黛片
一种辟瘟解毒，消肿止痛的药物紫金锭，其中含有有毒中药雄黄和朱砂
据中国药典2015年版一部记载，它的制作方法是将朱砂40克，雄黄20克，水飞成极细粉；山慈菇200克，五倍子100克，红大戟150克粉碎成细粉；人工麝香研成细末，与上面的粉末和千金子霜过筛，混合，均匀。再取糯米粉320克，加水做成团块，蒸熟，再与上述粉末混匀，压制成锭状，低温干燥，再刻上“紫金锭”三个字则得。
它的功效是辟瘟解毒，消肿止痛 ，外用时和醋调和外敷患处，用来治疗疔疮疖肿，痄腮，丹毒，喉风；内服时每次0.6-1.5克，用来治疗中暑，脘腹胀痛，恶心呕吐，痢疾泄 泻，小儿痰厥。
这个药，现在用得不多，主要是因为其中有雄黄和朱砂，雄黄中含有硫化砷，主要成分为难溶性的二硫化二砷（As2S2）或 （As4S4）［1］，杂质中有可能含有不等量的可溶性砷，例如砒霜（As2O3）和As2o5［2］，若长期，过量服用雄黄，特别是含有杂质的雄黄，是有可能导致砷中毒的。而砷对人体的中枢神经系统，心血管系统，胃肠系统均有毒性，还有可能诱发肿瘤。
雄黄的毒性及减毒方法
但是雄黄的毒性与其剂量密切相关，实验发现低剂量组会导致肿瘤细胞自噬，而高剂量组则会直接导致人体组织细胞凋亡［2］，雄黄由于主要成分是难溶性硫化砷，在肠液中的溶解度只有4%，所以大部分的砷并没有被人体吸收，所以低剂量服用高纯度的雄黄，刚好在保证砷的应有疗效的同时，减少了其毒性。
所以可见在古老水飞技艺对于保证雄黄的安全性至关重要，所谓水飞，是一种传统的祛除药物杂质，保证药物纯度的方法，主要操作方法是将药物粉碎后，置于容器中，再加入适量清水，研磨成糊状，再加倒入更多的水同时进行搅拌，粗粒沉底后，立即倾出混悬液，接着将沉底的粗粒再研磨，如此反复操作，一直到研细为止，最后将经反复操作仍不能混悬，沉底的杂质弃去。将前后倾出的混悬液合并静置，待沉淀后，倾去上面的清水，将干燥沉淀物研磨成极细粉末。
整个水飞过程中切忌加热，古人常说“雄黄见火毒如砒霜”，这是因为As2S2遇热容易分解，变成含有剧毒的砒霜（As2o3）。
总之，水飞这种方法使得雄黄中的杂质可溶性的硫化砷As2o3和As2o5极大地减少了，也更加安全了。
朱砂的毒性及减毒方法
朱砂是天然的辰砂矿石，其中主要含有硫化汞。神农本草经将朱砂列为上品，认为它“气甘、微寒、无毒。主身体五脏百病。养精神 ，安魂魄，益气，明目”——但是，后世逐渐发现了它的毒性，无论魏吴普的《吴普本草》，还是唐代甄权的《药性论》均将其标识为“有毒”，有大量医家指出朱砂多服令人痴呆。
长期，大量服用朱砂有可能导致汞中毒，肝脏，肾脏，消化道受到损伤，其特效解毒剂是二疏基丙磺酸钠。
朱砂同样不能用高温加热，因为高温加热后，会产生游离汞、氧化汞等，使毒性增大。所以在这儿重申，雄黄，朱砂均不能用煎法，只能水飞后入丸剂使用。
但是我们需要注意到朱砂的主要成分是硫化汞（HgS）,它是典型的共价化合物，溶解度很小(溶度积 Ksp=10 )，不溶于热盐酸和硝酸，但溶于混合酸，朱砂在人工胃液中会有少量可溶性汞盐溶出，在人工肠液中溶解较少［3］，有一些学者认为HgS性质稳定 ，即使在强酸盐酸中也不会溶解，所以在人工胃液和人工肠液观察到的可溶性汞盐，可能是朱砂的非HgS的汞化合物成分溶解导致的［4］。
但是不管怎样，由于人体对汞的亲和力很强，进入人体的汞清除很慢，汞喜欢在肝脏和肾脏蓄积，会损害肝脏和肾小管，而且有一些游离汞会透过血脑屏障，侵害到大脑！所以虽然，朱砂在胃肠只有极少量的可溶性汞盐分解物，依然可能因为大量使用朱砂及朱砂制品，导致人体血、肝、肾均汞蓄积，人体出现体重下降，反应迟钝、肾缺血、肝脏肿大等症状。
而且在一些配伍还会使汞的毒性增强：例如与具有还原性的碘化物、溴化物同用时，容易产生毒性较强的碘化汞、溴化汞；用铝制器具研磨，可能会产生热，可能会产生毒性很强的汞铝齐［5］。
所以对于朱砂，我认为，虽然它有一定的清心镇惊，安神解毒的作用，但是杀鸡焉用牛刀，无论是治疗心悸，失眠多梦，视物昏花都可以选用更加安全的药物，没有必要使用朱砂。
那么是不是应该摒弃使用雄黄，朱砂呢？
对此我的意见是，深入研究，根据患者的病情，权衡利弊，考虑是否有更安全的更有效的替代药物，考虑患者的得失，由训练有素的资深医师来决策是否使用这两种药物。
因为，就有医家用含有水银（汞）、白矾、青矾、牙硝、食盐的“五虎丹”外用治疗皮肤癌，乳腺癌，取得了满意的效果，而水银的毒性则比朱砂强得太多。也有一些医师擅长使用含有朱砂的组方（例如安宫牛黄丸）来治疗热闭神昏导致的高热惊厥，神昏谵语，中风昏迷等危及生命的情况。
但是总的来说，在循证研究上，对雄黄的研究远比对朱砂的研究更加透彻。
例如中医血液病专家黄世林教授研发的中药组方复方黄黛片就得到了非常透彻的研究。
复方黄黛片是严格按照中医君臣佐使学术配伍而成的方子。
张从正在《儒门事亲》曾云:
“夫邪之中人，轻则传久而自尽，颇甚则传久而难已，更甚则暴死。若先论固元气，以补剂补之，真气未胜，而邪气已交弛横鹜而不可制矣。有邪积之人而议补者，皆鲧湮洪水之徒也。先论攻其邪，邪气去则元气自复也。”
黄世林老师在传统医学“攻邪”学说的启发下，认为白血病的病因为正气不足，气滞血瘀，化生毒邪; 病理基础为邪毒内蕴，积久生变，治法为驱邪复正，遂组方如下：
雄黄（水飞） 青黛 丹参 太子参
上四味，粉碎后制作成片剂，每片含雄黄30mg 青黛125mg 丹参50mg 太子参45mg［6］
一次3-5片，一日3次，逐步加大剂量，到10天左右，达到30片/日，分3次服用，疗程最长不超过60天。
它由雄黄、青黛、太子参、丹参四味药组成，其中雄黄为君，以解毒祛邪；青黛为臣药，以清热、解毒、凉血；丹参活血祛瘀，太子参益气生血，同为佐使；四药合用，以清热解毒、凉血止血、补气益阴、祛瘀生血。
这个方子治疗初诊急性早幼粒细胞白血病( acute promyelocyticleukemia，APL) 的效果很好，患者的完全缓解( complete remission，CＲ) 率高达 96. 7%［7］。
陈竺院士对其中的雄黄，青黛，丹参三味药进行了分子分析，发现君药雄黄（主要成分是硫化砷）直接作用于癌蛋白，通过诱导其降解，从根本上逆转癌细胞的疯长，使其分化成熟；丹参（主要成分是丹参酮）可以通过促进癌蛋白的泛素化并加快其降解，进一步促进白血病细胞的分化成熟，抑制癌细胞的细胞周期及分裂增殖来发挥作用，所以是臣药；在使用了青黛（主要成分是靛玉红）以后雄黄的毒副作用大幅度降低，青黛具有抑制君臣药的毒性和烈性的作用，可以作为佐药；而且丹参和青黛还具有加运送祛邪的主力硫化坤的通道蛋白的数量的能力，能增加白血病癌细胞内硫化坤的浓度，从而具有“扶正”的能力，这项成果2008年3月14日发表在了美国的《美国科学院院刊》上［8］。
2007年10月北京大学血液病研究所黄晓军等组织全国七家血液病中心开展，“口服复方黄黛片+全反式维甲酸（ATRA）”的疗效与与“静脉注射三氧化二砷+全反式维甲酸（ATRA）”治疗新诊断的急性早幼粒细胞白血病（APL）的多中心随机对照试验。结论是，口服复方黄黛片组的二年无病生存率为98.1％，而静脉组为95.5％；三年总体生存率口服复方黄黛片组为99.1％，静脉组为 96.6％；两者的不良反应事件相似。这项成果2013年11月23日发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）上［6］。
这个团队的后续研究更是证实了“不化疗，不输液，仅用两个口服药物（复方黄黛片和维甲酸）治疗急性早幼粒细胞白血病”的可行性，治疗8个月后，所有病人都达到完全缓解，利用目前最敏感的实时定量PCR方法证实所有病人都可以达到血病基因转阴，而且所有病人在达到缓解（约1个月）后均不再需要住院治疗。这项成果2014年12月4日，发表在了顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上［9］。
这项成果由于不需要住院，所以极大地提高了患者的生活质量，降低了患者的治疗费用。所以复方黄黛片和维甲酸称为治疗急性早幼粒细胞白血病的经典组合。
从对复方黄黛片的研究中，我们可以知道，对于有毒中药，不可盲目使用，也不可一概摒弃，深入研究，权衡利弊，由有经验的医师进行决策，才是正途。而且传统中医的组方理论也有着自身的合理性，值得传承和研究。
［1］王红芯 、韩旭 、骆骄阳 、杨美华.雄黄及其成方制剂的药效和毒性研究进展[J].中南药学,2017,15(04):467-469
［2］陈丙春、王毓.雄黄毒性的研究现状[J].神州,2017,15(04):467-469
［2］陈赛娟、赵萌、陈竺. 全反式维甲酸和三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病APL的进展[J].肿瘤,2001,21(06):415-418
［3］田南卉 ．原子吸收分光光度法测定炮制朱砂中可溶性汞含量[J] 药物分析杂志.1995，15(1)：27
［4］梁爱华 、商敏凤.朱砂的毒性研究概况[J].中国中药杂志.2005，30(4):249-252
［5］陈田孜，王效山 ．含朱砂方剂与含卤离子药物配伍的危害[J] ．安徽中医临床杂志 ，1995，7(2)：56
［6］Zhu HH, WuDP, Jin J, et al. Oral tetra-arsenic tetra-sulfide formula versus intravenousarsenic trioxide as first-line treatment of acute promyelocytic leukemia: amulticenter randomized controlled trial. J Clin Oncol 2013;31:4215-4221
［7］ 复方黄黛片Ⅱ期临床试验协作组． 复方黄黛片治 疗 初诊急性早幼粒细胞白血病的Ⅱ期临床试验［J］． 中华血液学杂志，2006，27( 12) : 801 － 804．
［8］ . Wang, L. et al. Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar-Indigo naturalis as an effective treatment for promyelocytic leukemia. PNAS 105, 4826–4831 (2008).
［9］Zhu HH, Huang XJ. Oral Arsenic and Retinoic Acid for Non–High-Risk Acute Promyelocytic Leukemia. New England journal of medicine 2014; 371(23): 2239-2241.
下面是补充，由于单用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病，复发率高，所以，这种方法已经不被所有国家的各大指南所推荐，从历史舞台中被淘汰了。
也就是说单用全反式维甲酸做试验是非人道主义的，伦理学委员会不会批准的。
为了减少复发率，提高总体生存率，各指南推荐的方法主要是，ATRA+化疗，或ATRA+砷剂。
关于两者之间的比较，有相关论文，我摘抄其中一部分你看看：
Background: We recently showed that the combination of ATRA and arsenic trioxide (ATO) is at least not inferior and possibly superior to standard ATRA and chemotherapy (CHT) in the front-line management of low/intermediate risk APL (Italian-German APL 0406 trial; Lo-Coco et al., NEJM 2013). We report herein on the extended and final series of 276 patients (162 were in the previous report) with the last case being enrolled into the study in January 2013.
Methods: The APL0406 study was a prospective, open-label, randomized intergroup trial conducted by the Italian GIMEMA and the German SAL and AMLSG study groups. Eligible patients were adults aged 18-<71 years with newly diagnosed, genetically confirmed, non-high-risk (WBC≤10x109/L) APL. Patients were randomized to receive the ATO+ATRA combination originally developed by the MD Anderson Cancer Center group, or the Italian AIDA2000 protocol (Estey et al., Blood 2006 and Lo-Coco et al., Blood 2010). Patients in the ATRA-ATO arm received ATO 0.15/kg plus ATRA 45 mg/m2 daily until CR, then ATO 5 days/week, 4 weeks on 4 weeks off, for a total of 4 courses and ATRA 2 weeks on and 2 weeks off for a total of 7 courses. Patients in the ATRA-CHT arm received the standard AIDA (ATRA+Idarubicin) induction followed by 3 cycles of anthracycline-based consolidation together with ATRA and low dose CHT and ATRA for maintenance. The primary study objective was EFS at 2 years.
Results: A total of 254 patients were evaluable for response to induction. CR was achieved in 122/122 (100%) in the ATRA-ATO versus 128/132 (97%) in the ATRA-CHT arm (P=0.12). Four patients died during induction in the ATRA-CHT arm. After a median follow-up of 36 months (range 1-75 months), the 2-year EFS was 98% and 84.9% in the ATRA-ATO and ATRA-CHT groups respectively (P= 0.0002), The 2-year cumulative incidence of relapse (CIR) rate was 1.1% and 9.4%, respectively (P=0.005) and, finally, the 2-year overall survival (OS) rate was 99.1% vs. 94.4% (P=0.01) for ATRA-ATO vs ATRA-CHT, respectively.
Conclusions: The data on this extended cohort demonstrate a significantly augmented survival benefit coupled to a higher antileukemic efficacy provided by ATRA-ATO as compared to ATRA-CHT, in low/intermediate risk APL. These results further support ATRA-ATO as the new standard of care in this clinical setting.
——Platzbecker U, Avvisati G, Ehninger G, et al. Improved Outcome with ATRA-Arsenic Trioxide Compared to ATRA-Chemotherapy in Non-High Risk Acute Promyelocytic Leukemia – Updated Results of the Italian-German APL0406 Trial on the Extended Final Series[J]. Blood, 2014, 124:12-12.
实际上你所“信仰”的美国NCCN指南也将ATRA+砷剂治疗，将其作为一线选择推荐，你可以参考一下。
如果觉得我写得还算严肃认真，就赏一个赞吧！
我的微信公众号：医师黄继斌
可以搜索公众号zyshjb
下一期，与您不见不散！
