从「星形细胞瘤」到「胶质母细胞瘤」（下）

定义：

肿瘤生长缓慢，发生于儿童和年轻人，起源于脑室壁或脊髓导水管，由肿瘤性室管膜细胞构成。

 

大体：

室管膜瘤非常软，黄褐色，界限较清。偶见灶性出血和坏死。肉眼观最具特点的例子是充满第四脑室的“可塑性室管膜瘤”（如上图肿瘤充满第四脑室），从第四脑室通过蛛网膜下腔向侧孔或正中孔和脑干周围生长。

镜下：

室管膜瘤的常见特征为界限清楚，瘤细胞密度适中，核形态单一，核圆形或卵圆形和胡椒盐状染色质。核分裂罕见或缺如。除核的特点外，最具关特征的组织改变是血管周围假菊形团和室管膜菊形团。Ki-67增生指数，低于4%的患者生存时长>指数大于5%的患者生存时长。

 

*假菊形团（如上图）：显示肿瘤细胞放射状分布在血管周围，间质富于GFAP蛋白的胶原纤维无核区。

 

*真菊形团（如上图）：是柱状的室管膜细胞围成的中空腔隙（上文有提及）。

室管膜瘤常见的几个亚型：

1）细胞型室管膜瘤：细胞密度高，核分裂象不增多，假菊形团不明显，真菊形团可不存在。因不存在其他间变特征，才被归入WHO II级。

 

2）乳头状室管膜瘤（如上图）：室管膜瘤上皮样细胞形成线状，被覆于脑脊液所经的腔面。可见高度增生的细胞形成指状突起，GFAP（+）。需要与脉络丛乳头状瘤和转移癌鉴别，鉴别要点是后面这两者会形成高低不平的钉状突起以及GFAP（-）。

 

3）透明细胞型室管膜瘤（如上图）：可见核周空晕，好发于年轻人的幕上位置。需要与少突胶质细胞瘤鉴别，鉴别要点：a，少突胶质细胞瘤呈浸润性生长方式；b，少突胶质细胞瘤的间质特征为分枝状血管；c，少突胶质细胞瘤常见钙化；d，少突胶质细胞瘤免疫组IDH1阳性，而分子检测存在IDH突变和/或1p/19q联合缺失。

 

4）伸长细胞型室管膜瘤（如上图）：好发于脊髓，瘤细胞密度不等，排列成宽窄不一的束状。“伸长”一词用来形容细胞细长，双极，很像长梭形细胞。

 

免疫组化：

大部分室管膜瘤表达GFAP（见上图），明显的GFAP反应常见于假菊形团。S-100及波形蛋白阳性，第三脑室的室管膜瘤表达TTF-1。

预后：

肿瘤根据其病理组织学特点，年龄以及手术范围的不同，预后不一，目前，对于室管膜瘤的预后还没有统一的定论。

间变型室管膜瘤（WHO III级）

 

 

定义：

室管膜分化的一种恶性胶质瘤，尤其在儿童患者，生长速度很快，预后很差。组织学特点为高核分裂活性，常伴有微血管增生（见上图）以及假栅栏状坏死（见下图）。

 

镜下：

间变型室管膜瘤表现为细胞密度增高，细胞分化差伴狭窄的放射状菊形团形成。地图状坏死并不是肿瘤的恶性依据。在无电镜证据的支持下，分化差的病例不诊断室管膜瘤。

免疫组化：

同室管膜瘤（WHO II级），但GFAP染色（如下图）强度可降低。

 

预后：

研究显示，病人的存活时间与典型的组织学表现之间无明确关系；然而，细胞密度增高，核分裂象活跃或高细胞密度，血管增生或细胞不典型性与病人的存活率具有独立的相关性。

脉络丛肿瘤是指脑室内起源于脉络丛上皮的乳头状肿瘤。包括：脉络丛乳头状瘤（WHO I级），不典型脉络丛乳头状瘤（WHO II级）和脉络丛癌（WHO III级）。

脉络丛（如下图）：是第三，四脑室顶和部分侧脑室壁的软膜与室管膜直接相贴突入脑室而形成的皱襞状结构。室管膜细胞成为有分泌功能的脉络丛上皮。间质含丰富的有孔毛细血管和巨噬细胞。

 

钾通道Kir7.1是正常脉络丛上皮的标记物，在74%的脉络丛肿瘤中阳性表达（如下图），在其他肿瘤中没有表达，被用于与转移癌鉴别。

 

   
 

镜下：

（如上图）纤细的纤维血管结缔组织围绕一层立方或柱状上皮细胞，细胞核圆形或卵圆形，位于上皮基底部。核分裂少见。脉络丛乳头状瘤很像非肿瘤性的脉络丛，但细胞比较拥挤，细长或复层，取代了正常的鹅卵石样结构。

免疫组化：

几乎所有的脉络丛乳头状瘤都表达角蛋白，波形蛋白和podoplanin。CK7（+），CK20阴性（74%）。GFAP在正常的脉络丛上皮细胞不表达，但是25%-55%脉络丛乳头状瘤阳性。

不典型脉络丛乳头状瘤被定义为脉络丛乳头状瘤伴活跃的核分裂象。

一项研究认为，随机选择的每10个HPF（1HPF相当于0.23平方毫米）中有2个以上核分裂象可以诊断不典型脉络丛乳头状瘤。

相同的研究显示，以下4个特征中满足2个以上也可诊断不典型脉络丛乳头状瘤：

1）高细胞密度

2）核多形性

3）模糊的乳头状结构（实性生长）

4）区域性坏死

 

肿瘤显示显著的恶性特征。一项研究表明，以下5个特征中，至少出现4项可认为是显著的恶性特征：

1）核分裂象多见：>5/10HPF

2）细胞密度增高

3）核多形性

4）模糊的乳头状结构（实性生长）

5）坏死

脉络丛癌常表达角蛋白，20%的脉络丛癌GFAP（+）。

预后：

外科手术可治愈脉络丛乳头状瘤，5年生存率高达100%。脉络丛乳头状癌的1年，5年，10年存活率分别为71%，41%，35%。

早在2007年，世卫组织分类时，就已经确定了许多典型的基因型改变，在那时，人们认为，这种改变还不能应用于定义肿瘤。随着研究的日益成熟，分子病理已经是大势所趋，下面简单讲一下几个常用的分子病理指标。

异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）

是三羧酸循环关键酶之一，与癌症相关的IDH突变，产生了一种酶，这种酶具有DNA和组蛋白脱甲基酶活性，具有癌基因的作用。

 

这种突变，常先于P53和1p/19q联合缺失。发生IDH1/2突变的胶质瘤预后较好，故，IDH1/2突变是重要的预后指标。IDH野生型伴MGMT启动子区甲基化时，替莫唑胺效果好。

TERT启动子区突变

 

与胶质母细胞瘤和少突胶质瘤相关，其预后价值尚有争议，是潜在的靶向治疗位点。

1p和19q联合缺失

是少突胶质细胞瘤诊断性的分子标记物，监测到联合缺失时有助于形态学表现不典型的少突胶质细胞瘤的诊断与鉴别诊断。

 

联合缺失患者预后好，可以早期使用烷化剂。

α -地中海贫血/精神发育迟滞综合征X染色体相关基因（ATRX）

 

在大部分星形细胞胶质瘤和混合型少突星形胶质瘤中存在表达缺失，在毛细胞型星形胶质瘤中不存在表达缺失，对鉴别“毛星”和“弥漫星”具有重要的参考价值，尤其是在小活检样本时。

表皮生长因子受体III型突变体（EGFR v III）

 

EGFR突变体广泛存在于肿瘤细胞，正常组织不表达。EGFR v III仅表达于肿瘤组织，采用特异性EGFR v III单抗体，检测高级别胶质瘤。有可能成为靶向治疗及免疫治疗的靶点。

MGMT启动子甲基化

 

在正常组织中，MGMT处于非甲基化状态。具有MGMT甲基化的胶质瘤患者对化疗放疗敏感，生存期较长。

BRAF基因

BRAF基因是一种癌基因，存在于多种人类恶性肿瘤中，如恶黑及结肠癌均存在不同比例的BRAF突变。BRAF基因突变是「毛细胞型星形细胞瘤」的分子标记物，出现率为60%-80%。BRAF基因检测，可协助儿童或青少年胶质瘤的诊断和指导未来的靶向治疗。

 

*上图备注：毛细胞星型细胞瘤BRAF的突变率并不是很高，更具有特征的KIAA1549-BRAF融合，除了上表里列出的3个肿瘤之外，上皮样胶质母细胞瘤、多形性黄色瘤样星型细胞瘤、节细胞胶质瘤都可能有BRAF突变。

下图为胶质瘤的研究进展：

 

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